Гиперглицинемия причины симптомы лечение

НЕКЕТОТИЧЕСКАЯ ГИПЕРГЛИЦИНЕМИЯ

(ГЛИЦИНОВАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ, ГИПЕРГЛИЦИНЕМИЯ)

GLYCINE ENCEPHALOPATHY; GCE; HYPERGLYCINEMIA, NONKETOTIC; NKH; HYPERGLYCINEMIA, TRANSIENT NEONATAL, INCLUDED; TNH, INCLUDED.

MIM #605899

Генетика: Генетически гетерогенное заболевание, обусловлено мутациями в 3 разных генах: 1). Мутации гена GLDC, кодирующий белок P (GLDC;MIM 238300). Ген картирован на коротком плече 9 хромосомы ( локус 9p22); 2). Мутации гена GCST, кодирующий белок Т (GCST; MIM *238310); Ген картирован на коротком плече 3 хромосомы ( локус 3p21.2-p21.1). 3). Мутации гена GCSH, кодирующий белок Н ( GCSH;MIM *238330). Ген картирован на коротком плече 16 хромосомы ( локус 16q24).

Тип наследования: аутосомно-рецессивный

Эпидемиология:Точная частота болезни не известна. Заболевание встречается с высокой частотой в Финляндии 1 : 55000 живых новорожденных.

Патогенез: В состав митохондриальной глицин-расщепляющей системы входят четыре компонента белок P (пиродоксаль фосфат зависимая декарбоксилаза глицина, белок T (тетрагидрофолат зависимая аминометилтрансфераза), белок H (белок переносчик водорода, содержащий липоевую кислоту) и белок L (липоамид дегидрогеназа). Эти четыре белка участвуют в расщеплении глицина в печени, почках и головном мозге. У пациентов с некетотической гиперглицинемией происходит снижение активности глицин-расщепляющей системы. Недостаточность фермента ведет к нарушению расщепления глицина и утилизации его в множественных метаболических путях, в первую очередь, в глицин-сериновых превращениях. Это сопровождается накоплением в биологических жидкостях и тканях глицина, являющегося нейротрансмиттером. Он действует как ингибитор в спинном мозге и стволе головного мозга, что, по-видимому, приводит к мышечной гипотонии, апноэ и икоте. Кроме того, глицин играет важную роль в возбуждении нейронов головного мозга, что объясняет развитие миоклонической эпилепсии и повреждением головного мозга у пациентов с этой патологией.

Клинические проявления: Неонатальная (классическая) форма заболевание манифестирует в первые часы жизни — развиваются летаргия, мышечная гипотония, миоклонические приступы. Нередко встречаются эпизоды апноэ, неукротимая икота. Из-за стремительного развития болезни, которое приводит к остановке дыхания и смерти, большинство больных не диагностируется. Если ребенок находится больше месяца на искусственной вентиляции легких, он может выжить и начать дышать самостоятельно, но у него формируется грубая задержка психомоторного развития, спастический тетрапарез, судороги. Судороги, резистентные к антиэпилептической терапии (АЭТ) являются постоянным признаком заболевания, варьируя в силе и частоте. Неблагоприятный исход в возрасте до года.

Поздние формы болезни встречаются редко и имеют мягкое течение и более разнообразную клинику. Судороги манифестируют на первом году жизни, как правило, после 6 месяцев. У некоторых больных развивалась умственная отсталость с эпизодами хореи, делириозные состояния и вертикальный офтальмопарез. Описаны единичные случаи манифестации заболевания в более взрослом возрасте (семь пациентов от 10-33 лет), у 4 наблюдался спастический парапарез и атрофия зрительного нерва у двух умственная отсталость и хореоатетоз и у одного пациента — тяжелая умственная отсталость и судороги. ие судороги. Атрофия зрительных нервов обычно развивается на втором году жизни.

Диагностика: При компьютерной ЭЭГ регистрируют паттерн вспышка-угнетение, который со временем трансформируется в мультифокальные спайки или гипсаритмию. При МРТ головного мозга часто выявляют агенезию мозолистого тела. Задержку миелинизации и корково-подкорковую атрофию. Диагноз устанавливают путем определения уровня глицина в крови, плазме крови и ЦСЖ. Соотношение уровня глицина в ЦСЖ к плазме крови, более чем 0,06 -подтверждает предполагаемый диагноз. Возможно проведение ДНК-диагностики. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru) , Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии (http://www.pedklin.ru )

Лечение: Специфического лечения не разработано. Вальпроевая кислота является ингибитором метаболизма глицина, что является противопоказанием для ее назначения.

Прогноз

Прогноз при неонатальной форме болезни неблагоприятный.

Повышение уровня глицина в жидких средах орга­зма наблюдается при пропионовой и метилмалоновой ацидемии, которые объединяются термином гиперглицинемия с кетозом. Гиперглицинемия в этих случаях связана, вероятно, с угнетающим действием органических кислот на ферментную систему расщепления глицина. Генетическая же не­достаточность этой ферментной системы обуслов­ливает гиперглицинемию без кетоза.

Гиперглицинемия без кетоза

Выделяют четыре формы этой патологии: неона­тальную, младенческую, поздно проявляющуюся и транзиторную.

Неонатальная форма гиперглицинемии встречается наи­более часто. Клинические проявления возникают в первые дни после рождения (между 6-м часом и 8-м днем). Вялое сосание, отказ от груди, затор­моженность и выраженная гипотония мышц бы­стро приводят к глубокой коме, остановке дыхания и смерти. Часто наблюдаются судороги, особенно миоклонические, и икота.

При лабораторных исследованиях обнаружи­вают высокий уровень глицина в крови, который может превышать норму в 8 раз, и в моче. Диагно­стическим признаком является резкое повышение содержания глицина в СМЖ (в 15-30 раз выше нормы) и высокое по сравнению с нормой соот­ношение концентраций глицина в СМЖ и в плаз­ме (более 0,08). Значение pH сыворотки остает­ся нормальным. Уровень серина в плазме обычно снижен.

Примерно 30 % детей с этой патологией по­гибают, несмотря на поддерживающую терапию. У остальных наблюдается резкое отставание пси­хомоторного развития и упорные миоклонические судороги и/или эпилептические припадки.

При младенческой гиперглицинемии признаки и симптомы, характерные для не­онатальной формы, появляются после 6-месячного возраста. Обычно наблюдаются судо­роги, но в целом заболевание протекает несколько легче. Дети, как правило, не погибают, а психиче­ская отсталость выражена в меньшей степени.

Лабораторные показатели аналогичны таковым при неонатальной форме гиперглицинемии.

Поздно проявляющаяся форма гиперглицинемии. Описа­но всего несколько больных с этой формой пато­логии, которая клинически проявляется, в основ­ном, прогрессирующим спастическим парапарезом, атрофией зрительных нервов и хореоатетоидными движениями. Симптомы могут возникать в интер­вале от 2- до 33-летнего возраста. Психическое раз­витие больных обычно не страдает, но в 3 случаях наблюдалась легкая умственная отсталость. Судо­роги отмечены лишь у одного больного.

Изменения лабораторных показателей сходны с таковыми при неонатальной форме патологии, но выражены слабее.

Преходящая форма гиперглицинемии. Эта форма заболе­вания наблюдалась лишь у 6 новорожденных. По своим признакам она не отличается от неонаталь­ной формы. Однако к 2-8-недельному возрасту по­вышенный уровень глицина в плазме и СМЖ нор­мализуется и все клинические симптомы исчезают. У 5 из этих больных не было никаких неврологи­ческих изменений, но у одного отмечено резкое от­ставание психического развития. Причина этого состояния неизвестна. Предполагается, что оно связано с незрелостью ферментативной системы.

Все формы гиперглицинемии без кетоза следует отличать от гиперглицинемии с кетозом, глицериновой ацидурии и отравления вальпроевой кислотой. В последнем случае уровень глицина в крови и моче также умеренно повышен. Поэтому биохимические исследования необходимо повто­рять после прекращения приема вальпроатов.

Активность ферментативной системы в ткани печени или головного мозга при неонатальной фор­ме гиперглицинемии близка к нулю, тогда как при других формах в некоторой степени сохраняется. Более чем у 80% больных с неонатальной формой дефектным оказывается белок Р. При иссле­довании ферментативной активности у 3 больных с младенческой и поздно проявляющейся формами патологии в 2 случаях обнаружен дефект белка Т, а в одном — дефект белка Н. Эффективные способы лечения отсутствуют. Обменное переливание кро­ви, диета с низким содержанием глицина и введе­ние бензоата натрия или фолата не препятствуют развитию неврологических осложнений. Средства, блокирующие действие глицина на нервные клетки (стрихнин, диазепам и декстрометорфан), помога­ют лишь при легких формах данного состояния.

Гиперглицинемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Распространенность ее неизвестна, но в се­верной Финляндии это заболевание встречается весьма часто (1:12 000). Ген белка Р локализован на коротком плече хромосомы 9, а гены белков Н и Т — на длинном плече хромосомы 3. Определе­ние ферментативной активности в биоптатах вор­син хориона позволяет диагностировать заболева­ние пренатально.

Рубрика МКБ-10: E72.5

МКБ-10 / E00-E90 КЛАСС IV Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ / E70-E90 Нарушения обмена веществ / E72 Другие нарушения обмена аминокислот

Определение и общие сведения

Некетотическая гиперглицинемия

Синонимы: глициновая энцефалопатия

Некетотическая гиперглицинемия — наследственное заболевание, связанное с дефицитом ферментной системы, осуществляющей трансформацию глицина в серин, и проявляющееся высоким уровнем глицина в биологических жидкостях при отсутствии кетоза.

Эпидемиология

Некетотическая гиперглицинемия описана J. Balfe и соавт. и T. Gerritsen и соавт. в 1965 г. Частота составляет 1 на 55 000 новорождённых.

Классификация

Известно три генетически гетерогенных типа некетотической гиперглицинемии: обусловленные дефектом P-протеина (большинство случаев), T-протеина и H-протеина. В зависимости от сроков манифестации и степени тяжести выделяют классическую неонатальную, атипичную позднюю (ювенильную) и транзиторную неонатальную формы болезни.

Этиология и патогенез

Некетотическая гиперглицинемия связана с генетически детерминированным дефектом ферментной системы. осуществляющей трансформацию глицина в серин. Указанная система включает четыре белковых компонента: P-протеин (локализация гена GLDC - 16q24), T-протеин (локализация гена GCST - 9p22), H-протеин (локализация гена GCSH - 3p21.2-p21.1) и L-протеин (локализация гена не установлена). Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Патогенез

Дефект ферментной системы, катализирующей перевод глицина в серин, ведёт к накоплению глицина в клетках головного мозга. Эта аминокислота - один из нейромедиаторов центральной нервной системы, оказывающий ингибирующее действие на синапсы, а также модулирующее влияние на специфические рецепторы мозговой ткани.

Клинические проявления

Неонатальная форма характеризуется острой манифестацией в первые дни жизни ребёнка и высокой летальностью. Основные признаки: вялость, мышечная гипотония, сниженная двигательная активность, выраженная сонливость, слабый крик, нарушение сосания, отказ от еды, миоклонические судорожные приступы. Состояние детей прогрессивно ухудшается, сонливость сменяется летаргией, появляются респираторные нарушения с периодическими апноэ. Сухожильные и периостальные рефлексы резко снижены, угасают безусловные рефлексы, развивается опистотонус. В ряде случаев описаны гидроцефалия, лёгочная гипертензия.

При более редко встречающейся ювенильной форме первые признаки болезни отмечают приблизительно в возрасте 1 года: задержка статикомоторного развития, мышечная гипотония, которая может смениться дистонией, спастической диплегией. В более позднем возрасте диагностируют умеренную умственную отсталость, неловкость движений, аутизм, эхолалию, нарушения поведения с приступами агрессии.

У небольшой части детей заболевание протекает в форме транзиторной неонатальной гиперглицинемии. У этих пациентов рано (с первых дней жизни) появившиеся типичные клинические и лабораторные признаки неонатальной некетотической гиперглицинемии быстро купируются к возрасту 2-8 нед. Дальнейшее развитие детей протекает благоприятно, какие-либо клинические симптомы поражения ЦНС отсутствуют, содержание глицина в крови и ликворе остаётся на нормальном уровне. На основании клинической симптоматики, выраженности обменных нарушений не представляется возможным отличить транзиторную гиперглицинемию от классической неонатальной. Имеются сведения, что дети с транзиторной формой болезни являются не гомозиготными, а гетерозиготными носителями мутантных аллелей генов GLDC или GCSH.

Нарушения обмена глицина: Диагностика

Лабораторная диагностика

Типичные обменные нарушения: повышение уровня глицина в крови (в 10-20 раз), моче и ликворе (в 10-30 раз) при отсутствии ацидоза, кетоза, органической ацидурии. Диагностическое значение имеет отношение содержания глицина в спинномозговой жидкости к его содержанию в плазме крови, превышающее 0,06.

Инструментальные методы

На ЭЭГ определяются характерные изменения типа «вспышка-супрессия». КТ головного мозга выявляет агенезию мозолистого тела, пахигирию, зоны пониженной плотности в веществе мозга.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику следует проводить с органическими ацидемиями, аминоацидопатиями, митохондриальными заболеваниями, перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС.

Нарушения обмена глицина: Лечение

Немедикаментозное лечение

Изолированная диетотерапия с низким содержанием белка, серина и глицина малоэффективна.

Медикаментозное лечение

Комплекс лечения детей включает назначение аргинина (250 мг/кг в сутки), бензоата натрия (300-500 мг/кг в сутки), обладающего способностью связывать глицин с образованием гиппуровой кислоты. Кроме того, применяют нитрат стрихнина в дозе 0,25-0,3 мг/кг в сутки, оказывающий стимулирующее влияние на центральную нервную систему и нивелирующий угнетающее действие глицина. В комбинации с этим препаратом используют кетамин или декстрометорфан в дозе 5-10 мг/кг в сутки (новорождённым и детям грудного возраста) с целью блокирования глутамат-рецепторов головного мозга. Дополнительно назначают препараты магния, пиридоксин (50 мг/сут) и 5-формилтетрагидрофолат (10 мг/сут).

Показания к консультации специалистов

Больных должны наблюдать педиатр, генетик, невропатолог.

Прогноз

Комплексное лечение способствует выведению детей из критического состояния и снижает уровень летальности. Однако у больных нередко отмечают задержку психоречевого развития, нарушения поведения.

Профилактика

Профилактика заболевания в семьях повышенного риска не разработана. Определение активности глицин-расщепляющей ферментной системы и молекулярно-генетическое исследование ткани хориона демонстрирует большое количество ложноотрицательных результатов.

Прочее

Cаркозинемия

Определение и общие сведения

саркозинемия — нарушение обмена веществ, характеризуется повышенной концентрацией саркозина в плазме и моче вследствие дефицита саркозиновой дегидрогеназы.

Эпидемиология

Показатель распространенности оценивается от 1: 28000 до 1: 350000 новорожденных.

Клинические проявления

Саркозинемия — доброкачественное состояние без существенных клинических проблем.

Этиология

Мутации в гене саркозиновой дегидрогеназы, расположенной в хромосоме 9q34.

Генетическая консультация

Передается по аутосомно-рецессивному типу.

Триметиламинурия

Синонимы: синдром рыбного запаха

Определение и общие сведения

Триметиламинурия является метаболическим заболеванием, которое характеризуется нарушением катаболизма триметиламина. Триметиламин вырабатывается в кишечнике при переваривании некоторых видов пищи (яйца, печень, бобовые, рыба и некоторые овощи) и имеет характерный рыбный запах. При его выделении с потом, мочей, с репродуктивными жидкостями и при дыхании, — пациенты “пахнут рыбой”, что приводит к определенным социальным и психологическим проблемам.

Триметиламинурия чаще встречается у женщин и наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Этиология и патогенез

Триметиламинурия возникает в результате мутаций в гене FMO3.

Клинические проявления

Триметиламинурия характеризуется прежде всего рыбным запахом тела пациента различной степени интенсивности, запах может усиливаться перед и во время менструации у женщин, при повышенной потливости, стрессе и пр.

Пациенты, как правило, не имеют каких-либо дополнительных симптомов и в остальном здоровы.

Диагностика

Диагноз клинический, анализ мочи (высокий уровень триметиламина в моче) и генетическое тестирование подтверждают диагноз. Пренатальная диагностика возможна.

Лечение

Несмотря на отсутствие лечения, триметиламинурия часто купируется за счет уменьшения поступления триметиламина с пищей с помощью ограничивающей диеты. Продукты, которые содержат триметиламин и его предшественники (холин, лецитин, и триметиламиноксид), — коровье молоко (при высокой доле пшеницы в кормах), яйца, печень, почки, горох, бобы, арахис, соевые продукты, брюссельская капуста, брокколи, капуста и цветная капуста., некоторые морепродукты.

Возможно таже назначение антибиотиков в низких дозах, слабительных, активированный уголь, рибофлавина (витамин В2). Мыло с умеренным рН (между 5,5 и 6,5), может способствовать удалению триметиламина с поверхности кожи.

Прогноз

Долгосрочный прогноз хороший. Пациенты имеют нормальную продолжительность жизни и помимо рыбного запаха не имеют других проблем со здоровьем.

Гиперпролинемия 2 типа

Синонимы: дефицит дельта-1-пирролин-5-карбоксилатдегидрогеназы

Гиперпролинемия 2 типа является аутосомно-рецессивным расстройством метаболизма пролина из-за дефицита пиролин-5-карбоксилатдегидрогеназы. Состояние часто доброкачественное, но клинические признаки могут включать в себя судороги, интеллектуальный дефицит и легкую задержку развития.

Гиперпролинемия 1 типа

Синонимы: дефицит пролиноксидазы

Гиперпролинемия 1 типа является врожденным нарушением метаболизма пролина, характеризующееся повышенным уровнем пролина в плазме и моче.

Распространенность неизвестна. Гиперпролинемия 1 типа передается как аутосомно-рецессивный признак и вызвана мутациями в гене пролиндегидрогеназы или пролин-оксидазы (PRODH или POX, 22q11.2).

Заболевание считается доброкачественным, но сообщалось о случаях с сопутствующими аномалиями почек, эпилептическими припадками и другими неврологическими проявлениями, а также с некоторыми формами шизофрении.

Дефицит диметилглициндегидрогеназы

Дефицит диметилглициндегидрогеназы является чрезвычайно редким расстройством метаболизма глицина, которое характеризуется клинически мышечной утомляемостью и рыбным запахом.

Дефицит диметилглициндегидрогеназы наследуется аутосомно-рецессивным способом. На сегодняшний день описан единственный случай заболевания.

Источники (ссылки)

Педиатрия / Под ред. А.А. Баранова — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. —

http://www.orpha.net

https://rarediseases.info.nih.gov

Дополнительная литература (рекомендуемая)

Действующие вещества